Akiva Goldsman, produtor responsável por Sr. e Sra. Smith, contou em entrevista se pretende ou não fazer uma sequência para o lucrativo filme que acabou tornando Brad Pitt e Angelina Jolie um dos casais mais famosos de Hollywood.

À Vanity Fair, ele disse que tem pensado em uma possível parte dois para o filme, dessa vez com Will Smith e sua esposa como protagonistas:

- Minha versão preferida, que eu gosto muito: você começa o trailer e vê o Brad e ele está fazendo coisas e Conheça John Smith e então você Angie, e ela está fazendo coisas e Conheça Jane Smith. E então você ouve a campainha, abre a porta e aparece Will e Jada-Pinkett (Smith) e aí falam Conheça seus novos vizinhos, Sr. e Sra. Smith 2!.

Mesmo brincando, Akiva afirmou que ainda não está pronto para investir em uma segunda parte do filme:

- Eu gosto de pensar em mim como exclusivamente adequado para falhar em fazer continuações. (...) A gente fala sem parar (sobre a sequência de Sr. e Sra. Smith). Acho improvável que aconteça.